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学术前沿靶向CD3-CD19的单抗：B急淋的克星？

靶向CD3-CD19的单抗：B急淋的克星？华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科张敏急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一种起源于 B 系或 T 系淋巴祖细胞的血液恶性肿瘤，通常起病急骤，进展迅速，恶性程度较高。ALL 约占所有白血病的 15%，占急性白血病患者的30-40%，其在成人和儿童中均有发生，也是儿童和青少年中发病率最高的一种血液恶性肿瘤。目前，成人急淋的治疗方法主要包括：1.化疗；2.造血干细胞移植；3.细胞治疗：如当下如火如荼的CART；4.免疫抗体治疗：如针对CD3-CD19的贝林妥欧单抗、靶向CD22分子偶联细胞毒药物的奥英妥珠单抗、利妥昔单抗、抗CD38单抗、免疫检测点抑制剂PD1单抗或者CTLA4单抗等；5.其他靶向治疗药物：如蛋白酶体抑制剂（如硼替唑咪和卡菲唑咪）、BCL2抑制剂（维奈克拉）、络氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼和达沙替尼）、BTK抑制剂（如伊布替尼和泽布替尼）、去甲基化药物及乙酰化酶抑制等。最新文献报道，一项多中心的针对45岁以下成人急淋临床研究结果显示，ALL2008临床试验5年总生存（OS）高达78%，5年无病生存(EFS)74%。而美国CALGB的10403临床试验针对17-39岁成人急淋患者的研究显示，3年EFS为59%，3年OS为73%。此外，美国DANA-Farber癌症研究所（DFCI）针对50岁以内成人急淋的06-254临床试验结果也表明，3年EFS为73%，3年OS为75%。尽管按照儿童急淋方案治疗取得了较好效果，但是年轻成人急淋患者的早期反应和生存仍然不如儿童急淋。究其原因，可能与以下因素有关：1.成人急淋具有更多的高危因素：如T-ALL发生率更高、KMT2A重排、表达BCR-ABL融合基因，以及Ph-like异常等；2.年龄相关的改变，如机体组成和药物分布情况的变化，并发症及合并用药、激素改变等因素可能影响疗效和治疗相关毒性；3.患者受社会心理因素影响，可能会影响维持治疗中对于口服糖皮质激素、甲氨蝶呤和巯嘌呤的依从性，从而导致复发；4.儿童急淋经历了数十年的规范化治疗调整，使化疗药物的剂量和用法不断优化，而成人急淋因为较低的发病率和较少的临床试验研究，规范化治疗和药物剂量用法的优化尚需时日。令人高兴的是，新的免疫治疗的应用，使难治/复发成人急淋的治疗迈入了新时代，开启了新征程。贝林妥欧单抗——带来B-ALL治疗新曙光目前国内成人前体B细胞ALL患者以化疗、靶向治疗和异基因造血干细胞移植为主，虽然患者的3年总生存（OS）和无病生存(DFS)较之前明显改善（可达70%以上），仍然有相当一部分患者为难治/复发的B急淋。对于难治/复发患者，不仅治疗方法有限、疗效也参差不齐、相当有限，导致难治/复发患者的生存期和缓解期较短。因此，积极探索有限治疗方案改善难治/复发B急淋的治疗和预后迫在眉睫。贝林妥欧单抗是目前全球首个获批的靶向CD3-CD19分子的双特异性单克隆抗体，可以同时与B细胞表面的CD19分子和T细胞表面的CD3分子结合，激活内源性T细胞，导致CD19阳性的B细胞急淋（B-ALL）肿瘤细胞定向裂解，从而达到治疗B-ALL的目的（图1）。该药于2014年获得美国FDA的“突破性疗法”认证。在2016年获得有医药界“诺贝尔奖”之称的国际盖伦奖（Prix Galien Award）“最佳生物技术产品”大奖。图1 贝林妥欧单抗的作用机制自2014年获得FDA批准以来，贝林妥欧单抗已在全球60多个国家上市并有效应用于临床，积累了超过7年的有效性和安全性数据。贝林妥欧单抗以其显著生存获益、快速深度缓解的临床疗效和良好的安全性，为B急淋患者带来了生命的曙光。迄今为止，贝林妥欧单抗单药或联合应用方案治疗B-ALL患者，已先后获得美国国家综合癌症网络（NCCN）指南以及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的一致推荐。而贝林妥欧单抗正式在中国获批用于临床，不仅为我国复发/难治性成人B-ALL患者带来更为安全有效的新选择，更好地满足了国内成人ALL治疗领域的巨大需求。而且贝林妥欧单抗的前期临床试验结果表明：对于初治高危、具有不良遗传学预后因素的B-ALL患者，联合其他靶向药物或者化疗能够更好地克服高危因素，为患者接受后续异基因造血干细胞移植创造机会，在改善初治高危B急淋患者生存、延长寿命方面具有显著优势，有望为我国B-ALL患者带来新的生命曙光。目前，贝林妥欧单抗已经陆续在全国各地开展使用，但是，因为高昂的价格让诸多患者止步。未来，我们期待它能够尽早地纳入医保报销目录，以更高的可及性和药物经济学效益，让更多B急淋患者获益！