靶向CD3-CD19的单抗:B急淋的克星? 华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科 张敏 急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一种起源于 B 系或 T 系淋巴祖细胞的血液恶性肿瘤,通常起病急骤,进展迅速,恶性程度较高。ALL 约占所有白血病的 15%,占急性白血病患者的30-40%,其在成人和儿童中均有发生,也是儿童和青少年中发病率最高的一种血液恶性肿瘤。目前,成人急淋的治疗方法主要包括:1.化疗;2.造血干细胞移植;3.细胞治疗:如当下如火如荼的CART;4.免疫抗体治疗:如针对CD3-CD19的贝林妥欧单抗、靶向CD22分子偶联细胞毒药物的奥英妥珠单抗、利妥昔单抗、抗CD38单抗、免疫检测点抑制剂PD1单抗或者CTLA4单抗等;5.其他靶向治疗药物:如蛋白酶体抑制剂(如硼替唑咪和卡菲唑咪)、BCL2抑制剂(维奈克拉)、络氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼和达沙替尼)、BTK抑制剂(如伊布替尼和泽布替尼)、去甲基化药物及乙酰化酶抑制等。 最新文献报道,一项多中心的针对45岁以下成人急淋临床研究结果显示,ALL2008临床试验5年总生存(OS)高达78%,5年无病生存(EFS)74%。而美国CALGB的10403临床试验针对17-39岁成人急淋患者的研究显示,3年EFS为59%,3年OS为73%。此外,美国DANA-Farber癌症研究所(DFCI)针对50岁以内成人急淋的06-254临床试验结果也表明,3年EFS为73%,3年OS为75%。尽管按照儿童急淋方案治疗取得了较好效果,但是年轻成人急淋患者的早期反应和生存仍然不如儿童急淋。究其原因,可能与以下因素有关:1.成人急淋具有更多的高危因素:如T-ALL发生率更高、KMT2A重排、表达BCR-ABL融合基因,以及Ph-like异常等;2.年龄相关的改变,如机体组成和药物分布情况的变化,并发症及合并用药、激素改变等因素可能影响疗效和治疗相关毒性;3.患者受社会心理因素影响,可能会影响维持治疗中对于口服糖皮质激素、甲氨蝶呤和巯嘌呤的依从性,从而导致复发;4.儿童急淋经历了数十年的规范化治疗调整,使化疗药物的剂量和用法不断优化,而成人急淋因为较低的发病率和较少的临床试验研究,规范化治疗和药物剂量用法的优化尚需时日。令人高兴的是,新的免疫治疗的应用,使难治/复发成人急淋的治疗迈入了新时代,开启了新征程。 贝林妥欧单抗——带来B-ALL治疗新曙光 目前国内成人前体B细胞ALL患者以化疗、靶向治疗和异基因造血干细胞移植为主,虽然患者的3年总生存(OS)和无病生存(DFS)较之前明显改善(可达70%以上),仍然有相当一部分患者为难治/复发的B急淋。对于难治/复发患者,不仅治疗方法有限、疗效也参差不齐、相当有限,导致难治/复发患者的生存期和缓解期较短。因此,积极探索有限治疗方案改善难治/复发B急淋的治疗和预后迫在眉睫。 贝林妥欧单抗是目前全球首个获批的靶向CD3-CD19分子的双特异性单克隆抗体,可以同时与B细胞表面的CD19分子和T细胞表面的CD3分子结合,激活内源性T细胞,导致CD19阳性的B细胞急淋(B-ALL)肿瘤细胞定向裂解,从而达到治疗B-ALL的目的(图1)。该药于2014年获得美国FDA的“突破性疗法”认证。在2016年获得有医药界“诺贝尔奖”之称的国际盖伦奖(Prix Galien Award)“最佳生物技术产品”大奖。 图1 贝林妥欧单抗的作用机制 自2014年获得FDA批准以来,贝林妥欧单抗已在全球60多个国家上市并有效应用于临床,积累了超过7年的有效性和安全性数据。贝林妥欧单抗以其显著生存获益、快速深度缓解的临床疗效和良好的安全性,为B急淋患者带来了生命的曙光。 迄今为止,贝林妥欧单抗单药或联合应用方案治疗B-ALL患者,已先后获得美国国家综合癌症网络(NCCN)指南以及中国临床肿瘤学会(CSCO)指南的一致推荐。而贝林妥欧单抗正式在中国获批用于临床,不仅为我国复发/难治性成人B-ALL患者带来更为安全有效的新选择,更好地满足了国内成人ALL治疗领域的巨大需求。而且贝林妥欧单抗的前期临床试验结果表明:对于初治高危、具有不良遗传学预后因素的B-ALL患者,联合其他靶向药物或者化疗能够更好地克服高危因素,为患者接受后续异基因造血干细胞移植创造机会,在改善初治高危B急淋患者生存、延长寿命方面具有显著优势,有望为我国B-ALL患者带来新的生命曙光。 目前,贝林妥欧单抗已经陆续在全国各地开展使用,但是,因为高昂的价格让诸多患者止步。未来,我们期待它能够尽早地纳入医保报销目录,以更高的可及性和药物经济学效益,让更多B急淋患者获益!
(一)MDS是怎样一种病?华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科张敏骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞,以血细胞发育异常,高风险向急性髓系白血病( AML)转化为特征的难治性血细胞质、量异常的高度异质性恶性血液病。任何年龄男、女均可发病,约80%患者大于60岁。MDS可分为原发性MDS和继发性MDS。(二)为什么会患MDS呢?如果要给MDS确定一个罪魁祸首,那它就是造血干细胞。人体血液系统中各种成熟的血细胞(包括红细胞、白细胞、淋巴细胞等)都有生老病死,一旦寿终正寝,就需要源源不断的后备军加以补充,造血干细胞就是产生这些“后备军”的“老祖宗”,它能够自我更新并且具有分化成为各类成熟血细胞的潜能,只要机体有需要,造血干细胞就会源源不断地为我们的机体输送各种血细胞,以维持机体内环境的稳定和运转。但是,MDS患者的造血干细胞不仅存在质量异常,也出现了数量异常。这些异常的造血干细胞不能繁衍出足够数量和正常功能的子子孙孙——各种血细胞,导致MDS患者出现一系或者多系血细胞减少——如白细胞减少、贫血和/或血小板减少。不仅如此,这些“差劲”的造血干细胞还繁衍出了大量的“残疾细胞”,缺胳膊少腿,不仅没有正常血细胞的功能,反而妨碍正常血细胞发挥作用。因此,MDS患者容易出现感染、乏力、盗汗、体重减轻、恶液质等。假以时日,当这些异常造血干细胞越来越多,在体内超过一定比例后,就进展到急性髓系白血病(AML)阶段了!OMG! 很可怕吧!OK, 这里有个问题:MDS干细胞发生问题的病因是什么?知己知彼,百战不殆嘛!目前,原发性MDS的确切病因尚不明确,其中,老年、男性、抽烟、基因突变、表观遗传学改变、染色体异常或骨髓造血微环境异常与MDS密切相关。继发性MDS可能与放化疗治疗史(如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、放射线)或者有机毒物接触史等有关。一般来说,MDS/AML是一个多因素、多步骤、连续动态的发生发展过程。(三)MDS的临床表现是什么? MDS的临床表现与血细胞减少的程度和系别有关。如成熟红细胞减少表现为不同程度的贫血(血红蛋白低于120g/L),容易出现乏力、纳差、睡眠质量差;白细胞减少表现为患者免疫力下降,容易出现呼吸道、消化道、皮肤软组织的感染发热;血小板减少表现为容易出血,如口腔牙龈出血、眼底出血、血尿便血等;另外,还有肿瘤恶液质状态,表现为消瘦、低白蛋白血症等。这些症状在不同亚型的MDS之间会有一定程度的差别,但是并没有特异性。(四)MDS如何诊断? MDS诊断需要满足2个必要条件和至少1个主要条件。(1)必要条件:①持续一系或多系血细胞(红细胞、粒细胞、血小板)减少至少4个月(若存在原始细胞增多及MDS相关的细胞遗传学异常,无需4个月);②排除其他可以导致血细胞减少或者发育异常的血液病或者其他疾病。(2)主要条件:①一系或多系骨髓细胞(红系、粒系、巨核系)发育异常10%;②环形铁粒幼细胞(铁染色)15%或环形铁粒幼细胞5%(铁染色)伴SF3B1突变;③骨髓涂片显示骨髓原始细胞占比5%-19%或者外周血涂片原始细胞占比2%-19%(无急性白血病特异性基因存在);④常规核型分析或FISH检查显示典型染色体异常。(3)复合标准:满足(1)但不满足(2)者,但具有典型临床特征时,如大红细胞性输血依赖性贫血,如果符合以下两条或以上考虑临时诊断MDS,①骨髓病理或/免疫组化支持MDS,如幼稚前体细胞异常定位(ALIP)、CD34+细胞成簇分布和发育异常的小巨核细胞10%;②骨髓细胞免疫表型存在多个MDS相关异常,支持单克隆髓系细胞;③分子生物学方法发现髓系细胞存在MDS相关突变,支持克隆造血,此类患者需要定期随访。(五)MDS进行预后评估是怎么回事?简而言之,要进行MDS的个体化治疗,首先就应该根据患者骨髓原始细胞比例、血常规检查中血红蛋白量、血小板、中性粒细胞数量和染色体核型进行预后评估(见上表)。预后评估系统将MDS患者纳入不同的危险度分层中:极低危、低危、中危、高危和极高危5个大组。每组患者的一般情况、生存时间、治疗方案的选择、治疗反应性存在很大差别,因此,MDS患者的预后分层相当重要。但是,由于MDS相关检查、诊断和预后分层的复杂性,对于患者们医从性的要求、以及对于就诊医疗机构和接诊医生的要求较高,所以,建议各位病友尽量去血液病专科建设较好、规模较大的医院就诊,以免延误诊断和后续治疗。(六)如何治疗MDS?(1)对症支持治疗:成分输血、预防感染、抗感染、祛铁治疗;(2)促进/改善造血:可考虑用EPO、雄激素,粒细胞减少感染者可以用粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(可以理解为升白药);(3)生物反应调节剂:沙利度胺及来那度胺对伴单纯5q-的MDS有较好的疗效;(4)表观基因组修饰(阿扎胞苷和地西他滨去甲基化):阿扎胞苷和地西他滨能逆转MDS抑癌基因启动子DNA过甲基化,改变基因表达,从基因水平上治疗,延迟MDS向AML转化;(5)联合化疗:适合于年龄低于60岁,高危组尤其是原始细胞增高者;(6)异基因造血干细胞移植:是目前唯一可能治愈MDS的疗法。预后评分系统中相对高危组病人首先应考虑是否适合移植,尤其是年轻、原始细胞增多和伴有预后不良染色体核型者。(7)新药靶向治疗:如促进肿瘤细胞凋亡的BCL2抑制剂维纳托克,可以单药或者联合去甲基化(如阿扎胞苷或者地西他滨)、小剂量阿糖胞苷等;PD1抗体联合去甲基化治疗;TGF-抑制剂纠正难治性贫血;抗CD70单克隆抗体;PLK1抗体、FLT3-ITD抑制剂、IDH1/IDH2抑制剂等,已经开展了相关临床试验。总而言之,MDS患者需要根据预后评分系统确立治疗目标:较低危组提高生活质量;较高危组提高生存率。因此,较低危组治疗主要包括促进造血、诱导分化、生物反应调节剂、输血、对症支持治疗为主;较高危组治疗除以上治疗外,还应该包括去甲基化治疗、靶向治疗、联合化疗和造血干细胞移植等。